Jigsaws Nachfolger, Detective Hoffman, ist immer noch nicht enttarnt. Wieder startet er ein mörderisches Spiel, in dem sich seine Opfer zwischen Leben und Tod entscheiden müssen. Doch gelten Jigsaws Spielregeln noch, oder handelt Hoffman längst auf eigene Rechnung? In der neuen Runde macht sich Jigsaws Witwe Jill auf die Suche nach der Wahrheit. Und auch Hoffmans Kollegen begreifen, dass sie mit dem FBI-Mann Strahm den Falschen verdächtigt haben. Doch was immer die Mitspieler auch herausfinden, es gibt immer einen, bei dem alle Fäden zusammenlaufen: Jigsaw!

Nur wenige haben die Todesfallen des Puzzle-Mörders Jigsaw (Tobin Bell) überlebt. Als seine Opfer sich zusammenschließen und Hilfe bei dem Selbsthilfe-Guru Bobby Dagen (Sean Patrick Flanery) suchen, setzen sie unwissentlich eine neue Welle des Terrors in Gang. Denn noch lange nach seinem Tod läuft das mörderische Säge-Werk von John Cramer alias Jigsaw weiter. Das letzte Spiel beginnt: ein letzter Akt, ein Finale des Grauens – bis zum endgültigen Game over.

Die drei Freunde Paxton, Josh und Olli, die auf ihrer Rucksacktour durch Europa nur an Drogen, Sex und Party interessiert sind, bekommen von einem Unbekannten den Tipp, sich zu einer Herberge in der tiefsten Slowakei zu begeben, wo hübsche Frauen nur darauf warten würden, es mit ausländischen Männern zu tun. Ohne zu zögern, begeben sich die Jungs auf den Weg dorthin. Kaum angekommen, lernen sie auch schon ein paar Frauen kennen, mit denen sie zunächst Party machen und danach in die Kiste springen. Es scheint das Paradies auf Erden zu sein - bis Olli urplötzlich verschwindet...

Die drei amerikanischen Kunst-Studentinnen Beth, Whitney und Lorna verbringen ein Gastsemester in der italienischen Kulturstadt Rom. Um sich von all der geistigen Anstrengung zu erholen wollen die jungen Frauen mal richtig hemmungslos abfeiern und nehmen daher dankbar einen Tipp von einer Kommilitonin an. Diese empfiehlt den Studentinnen eine slowakische Herberge als Ort der Ekstase und der nie endenden Orgien. Und tatsächlich scheinen die Versprechungen nicht aus dem Nichts zu kommen. Schon kurz nach ihrer Ankunft genießen Beth, Whitney und Lorna ihren Ausflug hemmungslos und lassen sich von gut aussehenden Männern verführen. Doch schon bald entpuppt sich das Hostel als Ort des Grauens und zeigt sein wahres Gesicht: Eine finstere Folter-Mafia findet hier ihre hilflosen Opfer und auch die drei Amerikanerinnen stehen auf der Liste.

Nach der Trennung ihrer Eltern, verbringt die kleine Emely (Natasha Calis) das Wochenende bei ihren Vater Clyde (Jeffrey Dean Morgan). Sie genießen die Zeit zusammen und unternehmen einiges, unter anderen stöbern sie auf einem Flohmarkt. Em, so wird sie von ihren Eltern genannt, entdeckt dort ein antikes Kästchen. Sie kann schon bald nicht mehr von diesem Kästchen lassen und wird dabei immer komischer. Ihr Vater und ihre Mutter Stephanie (Kyra Sedgwick) schenken dieser neuen Leidenschaft zu nächst keine große Beachtung. Dann aber wird Em zusehend aggressiver, sie ist kaum wieder zu erkennen. Als die Sorgen wachsen, beginnt Clyde Nachforschungen an zu stellen. Bei seiner Suche nach dem Ursprung der Kiste stößt er auf einen Jahrhunderte alten jüdischen Volksglauben, dieser besagt, dass in diesem Kästchen ein Dibbuk gefangen sein soll. Dieser ist ein Totengeist, der sich von den Seelen der Lebenden ernährt. Solange der Dibbuk in dem Kästchen eingesperrt bleibt, kann niemandem etwas geschehen. Em hat, in ihrer Neugier, aber den Deckel geöffnet. Wie ein Parasit hat sich der Totengeist blitzschnell in Emelys Körper eingenistet. Ihre Eltern versuchen in ihrer übermächtigen Panik nun alles, um das Leben ihrer Tochter zu retten und den Dämon wieder zu bannen.

In einer Kleinstadt in Massachusetts vollziehen vier High School Mädchen ein Ritual, um die Legende des Slender Man zu entlarven. Als eines der Mädchen unter mysteriösen Umständen verschwindet, befürchten die anderen, dass sie zu seinem nächsten Opfer werden...

Frauen treffen sich zum gemeinsamen Masturbieren und aus der schrägen Runde wird der pure Horror.

Ein Fernsehteam macht sich auf, um im brasilianischen Urwald eine Dokumentation über die letzten Kannibalen zu drehen. Als nach 2 Monaten jegliche Lebenszeichen von ihnen ausbleiben, wird ein zweites Team in den Wald geschickt, um die Vermissten zu finden. Dies geschieht auch - allerdings ist alles, was man von den jungen Leuten noch findet, ihre von Maden und Käfern bewohnten Skelette. Immerhin ihr Filmmaterial findet den Weg zurück in die Heimat und wird zwecks einer TV-Ausstrahlung ausgewertet. Nun kommt die ganze schreckliche Wahrheit ans Licht: Um gute Bilder zu bekommen, haben die skrupellosen Reporter die Naturvölker gequält, mißbraucht und geschändet. Klar, dass diese sich dafür rächen wollten.

Auch wenn sich Milos zur Ruhe gesetzt und nun mit Frau und Kind eine kleine, glückliche Familie hat: so richtig kann der ehemalige Pornodarsteller mit seiner Vergangenheit nicht abschließen. Das etwas wehmütige Betrachten der alten Werke in Kombination mit einer ausgiebigen Freundschaft zu einem gewissen Jack Daniels lassen ihn schon lange nicht mehr so frisch aussehen wie zu seinen besten Zeiten. Da trifft es sich gut, als sich bei ihm Laylah, eine ehemalige Filmpartnerin, meldet und ein durchaus attraktives Angebot unterbreitet. Es wäre ein letzter großer Film, eine große Sache, die von dem undurchsichtigen Regisseur Vukmir sehr geheimnisvoll aufgezogen wird. Zwar ist es Milos nicht geheuer, dass er nicht weiß, was überhaupt gedreht wird, dennoch geht er nach Rücksprache mit der Ehegattin auf das lukrative Angebot ein.

Ein junges Liebespaar erwacht gefesselt an einem ihnen unbekannten Ort als Gefangene eines offensichtlich geistesgestörten Fremden. Der Unbekannte macht seinen beiden Opfern unmittelbar klar, dass sie nun eine Zeit des Schmerzes und der Pein erwartet. Er stellt ihnen aber ein Entkommen aus diesem Martyrium in Aussicht: Sie sollen ihn von ihren Überlebenswillen überzeugen. Doch der Weg zu dieser Erlösung ist gnadenlos hart, denn der Wahnsinnige versteht viel von seinem perversen Handwerk: Mithilfe diverser Folterwerkzeuge und ausgerichtet auf das größtmögliche Schmerzempfinden zerstört und verstümmelt er langsam die Körper seiner Gefangenen und degradiert sie zu fleischlichen Spielzeugen seiner ultragewalttätigen Gelüste.