Der eingebildete Löwe Alex, das vorlaute Zebra Marty, die ständig panische Giraffe Melman und die divenhafte Nilpferd-Dame Gloria sind die absoluten Stars im Zoo des New Yorker Central-Park. Doch Marty ist traurig: Zu sehr beschäftigt ihn der Gedanke an die Freiheit. Und als er eines Tages zufällig hinter den Fluchtversuch einiger Pinguine kommt, ist er kurz darauf verschwunden. Als sich alle vier Freunde nach einer tierisch rasanten Flucht durch das New Yorker U-Bahn-Netz, in Kisten verpackt auf einem Schiff wiederfinden, sind sie Martys Wunsch "Zurück in die Wildnis" unfreiwillig näher, als sie glauben: Vor der Küste der Insel Madagascar gehen sie erst über Bord, um gestrandet aus erster Hand zu erfahren, wie sich das wilde, neue Leben anfühlt.

In ihrem neuen Abenteuer möchten Alex, Marty, Melman und Gloria die Insel Madagaskar, wo sie nach einer längeren Odyssee gestrandet waren, verlassen, und wieder zurück "nach Hause" in den Zoo im New Yorker Central Park. Die Pinguine machen ein altes Flugzeugwrack wieder flott und die Heimreise kann beginnen. Auch mit an Bord gehen die Schimpansen Mason und Phil sowie King Julien und sein Privatsekretär Maurice. Es glückt zwar der Start des mit Klebeband geflickten Flugzeugs, aber weiter als bis nach Afrika schaffen sie es nicht und landen mit einem harten Aufprall mitten in der Steppe. Alex und seine Freunde treffen diesmal nicht nur auf Artgenossen, sondern sogar auf die eigene Familie und geraten mitten in ein neues turbulent-witziges Abenteuer.

Löwe Alex, Zebra Marty, Giraffe Melman und Nilpferddame Gloria versuchen mit Hilfe von Lemuren-König Julien und dem Pinguin-Quartett zurück nach Hause, in den New Yorker Zoo, zu kommen. Doch sie stranden in Europa. Ihre chaotische Odyssee führt sie von einem Spielkasino in Monte Carlo zu einem Wanderzirkus, der die ideale Tarnung für sie bedeutet. Doch erst einmal muss man sich mit dem Personal arrangieren, insbesondere Alex und Tiger Vitali kommen nicht so gut miteinander aus. Sich tolle Nummern aus zu denken und sie in der Mange zu präsentieren, scheint im Vergleich dazu eine leichte Übung zu sein.

Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.

Der siebenjährige Tim führt mit seinen Eltern ein tolles Leben. Er hat ein schönes zuhause, ein liebevolles Verhältnis zur Familie und auch sonst läuft alles rund. Bis seine Eltern ein Baby mit nach Hause bringen und es Tim stolz als seinen Bruder vorstellen. Das Baby trägt einen Anzug und einen Aktenkoffer mit sich. Wie verrückt ist das denn? Leider findet das außer Tim niemand komisch. Schräger wird es noch, als Tim das Baby beim Telefonieren erwischt, denn es kann sprechen! Außerdem trinkt es gern Espresso, mag Sushi und hat auch sonst nur den Körper eines Babys. Zudem ist es fordernd und duldet keine Widerworte. Ist es da noch ein Wunder dass Tim keine Ahnung hat, was hier eigentlich los ist?

Seit den Ereignissen in der Oscar®-nominierten Blockbuster Komödie Boss Baby (2017) ist viel Zeit vergangen. Das Boss Baby und sein Bruder sind inzwischen erwachsen und haben sich auseinandergelebt. Doch als die Baby Corp mit einer neuen Bedrohung zu kämpfen hat, muss der beste Agent, den sie je hatten, den Anzug gegen die Windeln eintauschen. Die neue Mission für das Boss Baby lautet innerhalb von 48 Stunden die Welt zu retten! An seiner Seite: Baby Corps neue Top-Agentin und sie ist keine Unbekannte ... Aus dem Boss Baby, das sein Bruder Tim Templeton damals unbedingt loswerden wollte, ist inzwischen Onkel Ted geworden. Er kann sich zwar nicht mehr an seine Zeit bei Baby Corp erinnern, trägt aber immer noch einen Anzug und ist dick im Geschäft. Zeit für seine zwei Nichten hat er kaum, denn ein Meeting jagt das nächste, aber dafür schickt er immer teure Geschenke. Es sieht fast so aus, als wäre mit dem Erwachsenendasein Teds Kindheitswunsch wahr geworden. Tim hingegen ist mit Leib und Seele zweifacher Papa, und seine größte Sorge ist es, dass seine ältere Tochter Tabitha zu schnell erwachsen wird – bis zu dem Tag, an dem Baby Tina sich als – Oh Schreck! – Undercover-Agent der Baby Corp zu erkennen gibt. Ihre Mission: die geheimen Machenschaften an der Schule ihrer Schwester aufzudecken und dafür Onkel Ted als Boss Baby zurückzuholen und die Welt zu retten. Aber angesichts Ninja-Babys und einem fiesen Schurken, braucht es mehr als nur das ehemalige Boss Baby und seine Nachfolgerin.