Als eine Liste mit den Codenamen verdeckter Top-Agenten zum Verkauf angeboten wird, soll ein Team von Spezialagenten den Verräter auf frischer Tat überführen.Cruise spielt den Geheimagenten Ethan Hunt, der miterleben muss, wie seine Kollegen bei diesem Einsatz zu Tode kommen. Bei einem Treffen mit seinem Kontaktmann der CIA erkennt Hunt, daß hinter der Mission ein perfides Doppelspiel steckt. Als Überlebenden wird ihm die Schuld am Tod seines Teams angehängt. Um seine Unschuld zu beweisen, muß Hunt den wahren Maulwurf finden. Ob auf der Flucht vor Killerkommandos der Regierung, beim Eindringen in den Hochsicherheitstrakt der CIA oder gar am Dach eines Hochgeschwindigkeitszuges festgeklammert, Hunt muß alles daransetzen, seinen Verfolgern stets einen Schritt voraus zu sein und der schrecklichen Wahrheit Schritt für Schritt näher zu kommen...

Agent Ethan Hunt genießt gerade seinen Urlaub beim Freiklettern, als ihn eine vom Hubschrauber überbrachte Nachricht zur Arbeit zurückruft: Der kriminelle Ex-Kollege Sean Ambrose hat mit seiner Gang ein todbringendes Virus in seinen Besitz gebracht. Nun gilt es, den Verräter schleunigst ausfindig und dingfest zu machen. Deshalb macht sich Ethan gemeinsam mit dem Computer-Genie Luther, dem Australier Billy und der attraktiven Meisterdiebin Nyah an die unmöglich scheinende Mission, das Virus zurückzuholen.

Ethan Hunt hat sich zur Ruhe gesetzt und möchte mit der süßen Julia eine Familie gründen. Doch dann ruft man ihn zu einer allerletzten Mission. Hunts Kollegin Lindsey ist in die Fänge des gemeingefährlichen Psychopathen Owen Davian geraten. Die folgende interkontinentale Hatz führt den Superagenten über Berlin und den Vatikan bis ins fernöstliche Schanghai, wo es zum Showdown kommt. Dort muss Hunt seine inzwischen von Davian entführte Julia befreien und eine Zeitbombe, die unter seiner Schädeldecke tickt, deaktivieren.

Eine gewaltige Explosion erschüttert den Kreml: Ein verheerender Bombenanschlag, der den Frieden zwischen den Weltmächten und damit der gesamten zivilisierten Welt gefährden kann. Für Geheimagent Ethan Hunt (TOM CRUISE) bedeutet dieser katastrophale Zwischenfall die bislang brisanteste Mission seiner Karriere. Denn der Kopf der „Impossible Missions Force“ wird mit seinem gesamten Team für den brutalen Terrorakt verantwortlich gemacht. Der US-Präsident aktiviert daraufhin das „Phantom Protokoll“, das den IMF fortan verleugnet. Sollte es Hunt und seinem Team rund um Jane Carter (PAULA PATTON), Benji Dunn (SIMON PEGG) und dem undurchsichtigen Brandt (JEREMMY RENNER) nicht gelingen, die Drahtzieher zu fassen, werden sie für das Attentat verantwortlich gemacht und weltweit als Terroristen gebrandmarkt und gejagt werden. Ohne Unterschlupf, Rückendeckung oder Verbündete führt ihr Weg sie von Prag über Moskau nach Vancouver und Dubai, um dem geheimnisvollen Mann (MICHAEL NYQVIST) auf die Spur zu kommen, der im Hintergrund die Fäden zieht.

Geheimagent Ethan Hunt geht wieder auf die Jagd. In Rogue Nation muss das Team der Impossible Missions Force gegen eine Terrororganisation antreten, deren Agenten mindestens so gut ausgebildet sind, wie die der IMF. Einen Ethan Hunt haben sie allerdings nicht!

Darum geht es im Film: Nach einer missglückten Mission wird IMF-Geheimagent Ethan Hunt mehr denn je mit den Konsequenzen seiner vergangenen Taten konfrontiert. Während ihn seine Vergangenheit heimsucht, sieht sich die Welt einer schweren nuklearen Bedrohung ausgesetzt. Unter der Führung des neuen IMF-Chefs Alan Hunley müssen Ethan Hunt, seine Kollegen Benji Dunn und Luther Stickell, sowie MI6-Agentin Ilsa Faust in einem Wettlauf gegen die Zeit einmal mehr eine weltweite Katastrophe verhindern...